Мебендазол в лечении кишечных гельминтозов: доказательная база и место препарата Вормин Кишечные гельминтозы остаются распространенной проблемой, особенно среди детей, и могут сопровождаться нарушениями нутритивного статуса, анемией, задержкой физического развития и другими клинически значимыми последствиями. Одним из антигельминтных препаратов широкого спектра действия является мебендазол — производное бензимидазола и действующее вещество препарата Вормин. В статье рассмотрены механизм действия мебендазола, особенности его применения при кишечных нематодозах и результаты клинических исследований у детей. Наиболее убедительные данные представлены для аскаридоза и трихоцефалеза. В сравнительном исследовании трехдневный курс мебендазола обеспечивал более чем 96% излечение при аскаридозе и снижение количества яиц более чем на 99,8%. При трихоцефалезе эффективность была ниже, однако показатели мебендазола превосходили результаты однократного применения альбендазола. Данные длительных наблюдений также свидетельствуют о снижении распространенности почвенно-передаваемых гельминтозов при периодической терапии мебендазолом. Почвенно-передаваемые гельминтозы, в частности инфекции, вызванные Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura и анкилостомидами, относятся к широко распространенным паразитарным заболеваниям. Особенно значима эта проблема в детском возрасте. Несмотря на то что легкие инвазии могут протекать бессимптомно, высокая паразитарная нагрузка ассоциирована с анемией, нарушением нутритивного статуса, а также задержкой физического и когнитивного развития. Рациональная антигельминтная терапия требует учета вида возбудителя, локализации паразита, предполагаемой эффективности конкретного препарата и риска повторного инфицирования. Одним из препаратов, широко применяемых при кишечных нематодозах, является мебендазол. Мебендазол и альбендазол относятся к производным бензимидазола и обладают широким спектром антигельминтной активности. Их эффективность, однако, неодинакова в отношении различных видов гельминтов, что имеет принципиальное значение при выборе терапии. Механизм действия мебендазола Антигельминтное действие мебендазола связано с нарушением энергетического обмена паразита. Согласно рассмотренным материалам, мебендазол блокирует поглощение глюкозы чувствительными гельминтами, что приводит к истощению энергетических ресурсов, необходимых для их жизнедеятельности. Особенностью препарата является преимущественно локальное действие в желудочно-кишечном тракте вследствие низкой системной абсорбции. В одном из представленных обзорных материалов указывается, что значительная часть препарата выводится через кишечник. Такая фармакокинетическая особенность делает мебендазол в первую очередь средством для терапии гельминтов, локализующихся в просвете кишечника, и одновременно ограничивает его роль при тканевых формах паразитарных заболеваний. Следует учитывать, что этот фармакологический обзор представляет собой вторичный источник; клинические выводы о конкретном применении препарата должны основываться на действующей инструкции и современных клинических рекомендациях. Эффективность мебендазола при аскаридозе Наиболее выраженная эффективность мебендазола продемонстрирована при инфекции Ascaris lumbricoides. В исследовании Legesse и соавт. оценивались две схемы: мебендазол в дозе 100 мг два раза в сутки в течение трех дней и альбендазол в однократной дозе 400 мг. Оба препарата показали высокую эффективность в отношении аскаридоза: частота излечения превышала 96%, а снижение количества яиц паразита — 99,8%. Эти результаты подтверждают высокую чувствительность A. lumbricoides к терапии бензимидазолами и позволяют рассматривать мебендазол как эффективное средство при кишечном аскаридозе. Данные длительного наблюдения за кубинскими школьниками также подтверждают этот эффект. В исследование были включены 268 детей в возрасте 5–14 лет с подтвержденной почвенно-передаваемой гельминтной инфекцией. При периодической селективной терапии мебендазолом после первого этапа наблюдения показатель излечения от A. lumbricoides составил 76,9%, а снижение количества яиц — 98,0%. После двух раундов терапии совокупный показатель излечения детей, исходно инфицированных A. lumbricoides, достиг 95,2%. Таким образом, различные по дизайну исследования демонстрируют устойчиво высокую активность мебендазола в отношении аскаридоза. Мебендазол при трихоцефалезе Терапия инфекции Trichuris trichiura представляет более сложную задачу: эффективность бензимидазолов при этом гельминтозе в целом ниже, чем при аскаридозе. В исследовании Legesse и соавт. трехдневная терапия мебендазолом обеспечивала излечение у 34,7% пациентов с трихоцефалезом и снижение количества яиц на 92,3%. Для альбендазола соответствующие показатели составили 13,9% и 63,4%. Авторы исследования сделали вывод о более высокой эффективности мебендазола по сравнению с однократной дозой альбендазола при одиночной или смешанной инфекции T. trichiura и A. lumbricoides. Кроме того, в исследовании больше жалоб регистрировалось среди пациентов, получавших альбендазол. При этом данные необходимо интерпретировать с учетом конкретных сравниваемых схем терапии: мебендазол применялся три дня, тогда как альбендазол — однократно. Поэтому результаты исследования не следует автоматически переносить на любые режимы применения этих препаратов. Интересны и результаты длительного наблюдения за кубинскими школьниками. После первого периода наблюдения показатель излечения при T. trichiura составлял 67,4%, а снижение количества яиц — 85,0%. При сравнении исходного состояния и финального обследования через 36 месяцев соответствующие показатели составили 89,7% и 97,7%. Важно, однако, что эти результаты отражают не эффективность одной дозы, а эффект периодической селективной терапии в течение длительного времени. Результаты периодической терапии у школьников Особый интерес представляет исследование van der Werff и соавт., в котором оценивали влияние периодической селективной терапии мебендазолом на распространенность почвенно-передаваемых гельминтозов у школьников Кубы. В исследование были включены 268 детей в возрасте 5–14 лет, инфицированных как минимум одним видом почвенно-передаваемых гельминтов. Наблюдение проводилось с шестимесячными интервалами в течение двух лет и завершалось контрольным обследованием через три года. Детям с выявленной инфекцией назначалась однократная доза мебендазола 500 мг. Уже после первого этапа показатели излечения составляли: A. lumbricoides — 76,9%; T. trichiura — 67,4%; анкилостомиды — 44,4%. После двух раундов терапии более 75% исходно инфицированных детей были свободны от выявленной инфекции. Кумулятивные показатели составили 95,2% для аскаридоза, 80,5% для трихоцефалеза и 76,5% для анкилостомидоза. За три года распространенность инфекции снизилась на 75,9% для A. lumbricoides, 87,8% для T. trichiura и 57,9% для анкилостомидов. Авторы пришли к выводу, что периодическая селективная терапия мебендазолом эффективно снижала распространенность почвенно-передаваемых гельминтозов у школьников, хотя выраженность эффекта заметно различалась в зависимости от вида паразита. При этом авторы отмечают важные ограничения исследования. Из этических соображений отсутствовала группа инфицированных детей, которых длительно наблюдали бы без лечения. Кроме того, диагностика на каждом этапе основывалась на исследовании одного образца кала, что при низкой интенсивности инфекции могло снижать чувствительность метода и приводить к переоценке эффективности терапии. Возможное лечение вне протокола исследования также полностью исключить не удалось. Периодическое применение мебендазола у детей раннего возраста Дополнительные данные получены в рандомизированном исследовании Wright и соавт., включившем детей в возрасте 6–24 месяцев из эндемичного региона Занзибара. В иммунологическую часть исследования вошли 666 детей. Участники получали трехдневный курс мебендазола по 100 мг два раза в сутки либо плацебо; лечение повторялось каждые три месяца в течение 12 месяцев. После периодической терапии распространенность любой гельминтной инфекции в группе мебендазола снизилась с 70,3 до 40,9%, тогда как в группе плацебо на момент последующего наблюдения она составляла 69,9%. Распространенность инфекции в группе мебендазола была на 41% ниже, чем в группе плацебо. Различия наблюдались и при анализе отдельных паразитов: Ascaris: 2,7% против 19,9%; Trichuris: 36,8% против 64,7%; анкилостомиды: 8,4% против 14,7% в группах мебендазола и плацебо соответственно. При этом основной задачей данной публикации было не только изучение паразитологического эффекта, но и анализ иммунного ответа. Гельминтозы и иммунный ответ Работа Wright и соавт. показала, что раннее инфицирование кишечными нематодами уже у младенцев сопровождается выраженными иммунологическими изменениями. При заражении Ascaris и анкилостомидами преобладал иммунный ответ Th2-типа с повышенной продукцией IL-5 и IL-13. У инфицированных детей такие ответы наблюдались чаще, чем у неинфицированных. Регулярная дегельминтизация заметно уменьшала распространенность паразитарных инфекций, однако существенно не изменяла антиген-специфический профиль Th2-ответа. В то же время у получавших мебендазол детей регистрировалось значимое снижение количества эозинофилов в крови. Авторы обсуждали возможную связь ранней гельминтной инвазии с анемией и недостаточностью питания. Гельминтозы у детей могут оказывать прямое воздействие через повреждение слизистой, кровопотерю и мальабсорбцию, а также косвенное — через иммунологические механизмы. В исследовании были воспроизведены ранее наблюдавшиеся положительные эффекты дегельминтизации в отношении анемии и истощения, однако авторы не смогли объяснить их изменением исследованных цитокиновых ответов. В качестве одного из возможных механизмов обсуждалось участие эозинофилов. Эти данные интересны с патофизиологической точки зрения, однако не позволяют рассматривать мебендазол как самостоятельный способ коррекции анемии или нарушений питания: эффект изучался в контексте лечения подтвержденных или эндемичных гельминтных инфекций. Видоспецифические различия эффективности Совокупность представленных исследований показывает, что нельзя говорить об одинаковой эффективности одного антигельминтного препарата при всех нематодозах. Наиболее стабильные результаты мебендазол демонстрировал в отношении A. lumbricoides. При T. trichiura эффективность зависела от схемы и продолжительности терапии, хотя снижение количества яиц паразита могло быть значительным даже при сравнительно невысокой частоте полного излечения. Для анкилостомидов эффективность мебендазола была менее выраженной. В рассмотренном обзоре также отмечается, что при анкилостомидозе альбендазол может демонстрировать лучшие результаты. Таким образом, понятие «широкий спектр действия» не означает одинаковую клиническую эффективность при каждой гельминтной инвазии. Выбор антигельминтного средства должен основываться на предполагаемом или подтвержденном возбудителе. Рациональное место мебендазола в клинической практике Представленная доказательная база позволяет выделить несколько практически значимых характеристик мебендазола. Во-первых, препарат характеризуется выраженной активностью против кишечного A. lumbricoides. В клиническом исследовании трехдневная схема обеспечивала более 96% излечение и более 99,8% снижение яйцевыделения. Во-вторых, мебендазол обладает активностью против T. trichiura. При этом трихоцефалез остается более сложным для терапии, а показатели полного излечения в разных исследованиях существенно различаются. В-третьих, исследования периодической терапии демонстрируют, что повторное выявление паразита не обязательно означает фармакологическую неэффективность препарата. В эндемичных регионах существенную роль играет реинфекция, которая поддерживается санитарно-гигиеническими и поведенческими факторами. В кубинском исследовании среди факторов риска персистирующей инфекции были отмечены санитарные условия и контакт детей с почвой. Следовательно, фармакотерапия должна рассматриваться как часть более широкой системы контроля гельминтозов, включающей диагностику, гигиенические мероприятия и профилактику повторного заражения. Ограничения представленной доказательной базы При интерпретации результатов важно учитывать неоднородность исследований. Использовались разные схемы мебендазола: от 100 мг дважды в сутки в течение трех дней до однократной дозы 500 мг. Различались возраст пациентов, эпидемиологические условия, исходная интенсивность инфекции и длительность наблюдения. Исследования, выполненные в эндемичных регионах Африки и Латинской Америки, описывают популяции с постоянным риском повторного инфицирования. Поэтому результаты периодической терапии нельзя напрямую переносить на индивидуального пациента из региона с иной эпидемиологической ситуацией. Кроме того, один из четырех представленных документов является вторичным интернет-обзором, а не оригинальным клиническим исследованием. Его данные целесообразно использовать для общего фармакологического контекста, но не в качестве самостоятельной основы для рекомендаций. Заключение Мебендазол — антигельминтный препарат группы бензимидазолов, клиническая эффективность которого наиболее убедительно подтверждена при кишечных нематодозах. Наиболее высокие показатели наблюдаются при аскаридозе: в сравнительном исследовании частота излечения превышала 96%, а снижение яйцевыделения — 99,8%. При трихоцефалезе полный паразитологический ответ достигается реже, однако трехдневная схема мебендазола в одном исследовании демонстрировала более высокую эффективность, чем однократная доза альбендазола. Данные длительных наблюдений у детей показывают, что периодическая селективная терапия мебендазолом может существенно снижать распространенность почвенно-передаваемых гельминтозов и паразитарную нагрузку. После двух раундов терапии в исследовании кубинских школьников кумулятивная частота излечения достигала 95,2% при аскаридозе, 80,5% при трихоцефалезе и 76,5% при анкилостомидозе. Рандомизированные данные у детей раннего возраста также продемонстрировали значимое уменьшение распространенности кишечных нематодозов на фоне периодического приема мебендазола по сравнению с плацебо. Таким образом, данные исследований подтверждают клиническую значимость мебендазола как действующего вещества препарата Вормин в терапии ряда кишечных гельминтозов. При этом выбор схемы лечения должен определяться видом инвазии, возрастом пациента, клинической ситуацией и актуальной инструкцией по медицинскому применению препарата. Литература Legesse M., Erko B., Medhin G. Efficacy of albendazole and mebendazole in the treatment of Ascaris and Trichuris infections. Ethiop Med J. 2002;40(4):335–343. Wright V.J., Ame S.M., Haji H.S., Weir R.E., Goodman D., et al. Early Exposure of Infants to GI Nematodes Induces Th2 Dominant Immune Responses Which Are Unaffected by Periodic Anthelminthic Treatment. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(5):e433. van der Werff S.D., Vereecken K., van der Laan K., et al. Impact of periodic selective mebendazole treatment on soil-transmitted helminth infections in Cuban schoolchildren. Tropical Medicine and International Health. 2014;19(6):706–718. Anti-Parasitic & Anthelmintics: Mebendazole vs Albendazole. Secondary educational overview; материал использован для общей характеристики механизма действия и фармакологических различий бензимидазолов. Ключевые слова: мебендазол, Вормин, гельминтозы, аскаридоз, трихоцефалез, энтеробиоз, антигельминтная терапия, дети
Читать статью
